緻敬PROTAC技術!破解“不可成藥”蛋白靶點密碼,或成下一代重磅療法
2019/07/19
未來,将是PROTACs的時代!該技術不僅可以讓非藥物靶點(undruggable)轉變為可行的藥物靶點(druggable),還能化解現有靶點耐藥性的問題。或許新型抗腫瘤重磅藥物已然來臨。

2019年7月12至13日,由藥時代主辦的“新靶點 新技術 新機遇 助力新跨越!—— 2019中國抗腫瘤藥高峰論壇”在上海成功舉辦,在這場業界最前沿的會議上,各位專家精心準備的報告可謂是讓人“聽君一席話,勝讀十年書”,精彩紛呈的内容也獲得全場一緻好評。

來自清華大學藥學院的饒燏博士在論壇大會上所帶來的報告《小分子靶向蛋白質降解——生物醫藥最前沿》引起了全場最熱烈的掌聲與讨論。他所研究的蛋白降解靶向嵌合體(PROteolysis TArgeting Chimeria, PROTAC)技術也引起了衆人的強烈關注。


饒燏教授 圖片來源:藥時代

目前,這一技術已然在國際悄悄“走紅”。《Nature》雜志在今年3月20日發文對此進行評價:”基于PROTACs技術的蛋白降解劑或許會成為下一個重磅藥物。”那麼,這麼重要的信息,我們怎麼能錯過呢?!下面,讓我們走近 PROTACs的前世今生,提前了解這個即将到來的抗腫瘤藥界的“重磅炸彈”吧。


PROTACs技術:蛋白質降解劑通過劫持細胞的天然系統處理用過的或錯誤折疊的蛋白質來解決棘手的藥物靶點。這些分子将引起疾病的蛋白質連接到E3泛素連接酶(1),募集E2蛋白并标記蛋白質以進行泛素化(2)并随後分解成蛋白酶體中的氨基酸(3)。然後分子繼續重複該過程。圖片來源:Kymera Therapeutics【參考資料1】

PROTAC的來源

2018年2月19日,發表在《C&EN News》雜志上的一篇由Lisa Jarvis撰寫的PROTACs技術綜述,第一次系統的介紹了這一技術20年來的發展。作者評價到:自從人類基因組被解讀以來,研究人員就在試圖靶向成千上萬導緻疾病的蛋白。但目前可知的僅有10%的蛋白能作用于小分子調控,10%能作用于大分子調控,而剩下80%的蛋白質靶标在現有技術面前幾乎“無藥可用”。蛋白靶向降解 (Targeted protein degradation) 或許能夠成為挽救這一慘淡局面的新興藥物研發方向。【參考資料1】


追溯其起源,蛋白降解靶向嵌合體(PROTAC),可以說是一項源于諾貝爾化學獎的技術。2004年10月6日, 色列科學家Aaron Ciechanover、Avram Hershko和美國科學家Irwin Rose, 因共同發現了泛素(Ubiquitin, Ub)調節的蛋白降解過程被授予諾貝爾化學獎。基于這一機制,Raymond J. Deshaies(美國兩院院士)和Craig M. Crews(Arvinas公司創始人)等人在2001年最早提出了PROTAC這個概念,并成功地設計和合成了第一代PROTACs雙功能分子用于降解甲硫氨酰氨肽酶2(MetAP-2)。但由于這些基于大而笨重的肽而起連接作用的化合物很難以進入細胞,第一代PROTACs宣告失敗。


DOI: 10.1038/nchembio.1858【參考資料2】

直到2008年,Crews教授及其同事設計出了第二代PROTACs:基于E3的泛素蛋白連接酶MDM2, 是一種可用于降解雄激素受體(AR)的小分子蛋白降解劑。2015年是小分子PROTACs研究成果豐碩的一年,Crews教授及其團隊開發出一種結合VHL的PROTACs,使用該技術可使多種蛋白的水平降低超過90%基于CRBN配體的PROTACs開發。此時,研究人員才開始相信,PROTACs技術或許能夠變成藥物。

PROTAC:小分子版本的RNAi幹擾技術

與傳統小分子藥物阻斷蛋白質功能不同的是,蛋白靶向降解藥物力圖将小分子設計成為新型藥物,通過蛋白酶(proteasome) 的自然降解作用能将藥效發揮的更完整。